2017-08-01
現(xiàn)在我們當(dāng)然有理由這么認(rèn)為，因?yàn)楦鞣N指南已經(jīng)明確，膽固醇是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性疾?。ˋSCVD）的主要原因，健康人每日膽固醇的攝入量不要超過300毫克，而心腦血管疾病的高危人群還應(yīng)該進(jìn)一步控制膽固醇的攝入。而人類和膽固醇的戰(zhàn)爭早已在100多年前就打響了。從1904年德國萊比錫病理學(xué)家Felix Marchand第一次提出“動(dòng)脈粥樣硬化”起至今，人類開始了研究膽固醇與ASCVD的百年循證之路。
100年前尸體解剖的驚人發(fā)現(xiàn)
阿道夫·奧托·賴因霍爾德·溫道斯博士（德語：Adolf Otto Reinhold Windaus，1876－1959）
1910年，德國化學(xué)家“類固醇之父”阿道夫·溫道斯在尸體解剖中發(fā)現(xiàn)，冠心病患者主動(dòng)脈壁的粥樣斑塊內(nèi)含有大量膽固醇，含量為正常人的20～26倍。他及時(shí)向世人報(bào)告了這個(gè)偉大發(fā)現(xiàn)，甚至大膽地預(yù)測，膽固醇的升高很可能是促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的一個(gè)潛在原因。其實(shí)早在1901年溫道斯便開始進(jìn)行膽固醇結(jié)構(gòu)的研究和測定工作（這是他從博士學(xué)位研究以來所關(guān)注的一個(gè)題目），持續(xù)了約30年。他在1903年發(fā)表了第一篇題為《膽甾醇（膽固醇）》的首創(chuàng)性論文。
然而，溫道斯的研究結(jié)果僅發(fā)表在德國國內(nèi)一份毫不起眼的學(xué)術(shù)雜志上，再加上溫道斯使用的是他的母語德語，因此這個(gè)發(fā)現(xiàn)盡管意義非常，但學(xué)術(shù)影響卻相當(dāng)有限，難以被人們所關(guān)注。有趣的是，三年后（1913年），對(duì)溫道斯的發(fā)現(xiàn)毫不知情的病理學(xué)家阿尼茨科夫（Anitschkow），無心插柳，證實(shí)并豐富了溫道斯的發(fā)現(xiàn)。
首個(gè)家兔動(dòng)脈粥樣硬化模型
蘇聯(lián)病理學(xué)家阿尼茨科夫(Anitschkow,1885-1964)以及當(dāng)時(shí)手繪的手繪動(dòng)脈粥樣硬化家兔主動(dòng)脈標(biāo)本
1913年，前蘇聯(lián)病理學(xué)家阿尼茨科夫公布了一項(xiàng)著名的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，草食動(dòng)物家兔進(jìn)食含大量膽固醇和脂肪的食物后，可在短期內(nèi)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。但就是這樣一個(gè)小小的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，讓當(dāng)時(shí)學(xué)術(shù)界流行的兩大學(xué)術(shù)觀點(diǎn)幾近崩潰。他沒有受到當(dāng)時(shí)非常時(shí)髦的學(xué)說——“蛋白質(zhì)毒性”學(xué)說的束縛，而是獨(dú)辟蹊徑，把目光從當(dāng)時(shí)的科學(xué)寵兒蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)到了被世人所忽視的膽固醇上來，決定用從蛋黃中提煉的膽固醇（而不是包括蛋白的整個(gè)雞蛋）來喂養(yǎng)家兔。70天后，阿尼茨科夫驚奇地發(fā)現(xiàn)，高膽固醇喂養(yǎng)家兔的主動(dòng)脈弓內(nèi)布滿了脂質(zhì)條紋，無論是外觀形態(tài)還是顯微鏡形態(tài)，均與人動(dòng)脈粥樣硬化病理形態(tài)高度一致。這個(gè)結(jié)果不僅動(dòng)搖了當(dāng)時(shí)無所不能的“蛋白質(zhì)毒性”學(xué)說，也推翻了動(dòng)脈粥樣硬化只發(fā)生在“老年兔”的觀點(diǎn)。
40年的彎路，動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型的建立
阿尼茨科夫的成功激發(fā)了人們的興趣，后繼者嘗試在其他動(dòng)物身上重復(fù)同樣的實(shí)驗(yàn)。然而，最常見的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物——鼠的研究結(jié)果卻令人失望。 1938年，威倫司（Wilens）和斯普勞爾（Sproul）以高膽固醇喂養(yǎng)大鼠長達(dá)700天，仍未在這些大鼠身上發(fā)現(xiàn)任何動(dòng)脈粥樣硬化跡象。這給支持阿尼茨科夫的學(xué)者潑了一瓢冷水，該實(shí)驗(yàn)也再次提示，在自然狀態(tài)下，高膽固醇飲食并不能誘發(fā)大鼠動(dòng)脈粥樣硬化。1952年，（哈特羅夫特）Hartroft等人做了一項(xiàng)有趣的實(shí)驗(yàn)，首次嘗試給大鼠喂養(yǎng)低膽堿飲食。膽堿是肝臟消除膽固醇的必備物質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低膽堿飲食的大鼠中發(fā)生了動(dòng)脈粥樣硬化。這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果啟發(fā)了部分學(xué)者，使他們對(duì)之前高膽固醇飲食大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的失敗原因進(jìn)行了重新審視。原來，天然的大鼠之所以不會(huì)因進(jìn)食高膽固醇飲食而發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，是因?yàn)榇笫蟾咏谌馐硠?dòng)物，這類動(dòng)物能高效代謝飲食中攝取的膽固醇，從而防止了血液中膽固醇水平的升高，避免了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。
直到1954 年，馬利諾夫（Malinow）等在給予大鼠“二合一”飼料，即高膽固醇飲食的同時(shí)，加用抑制甲狀腺素合成的抗甲亢藥物甲硫氧嘧啶。試驗(yàn)鼠血漿膽固醇水平顯著升高，這些大鼠均發(fā)生了動(dòng)脈粥樣硬化。同年，威斯勒（Wissler）的研究小組給予大鼠“四合一”復(fù)合飲食配方，即由脂肪、膽固醇、膽堿和硫脲嘧啶組成的食物飼料。結(jié)果在93只大鼠中，有31%的大鼠冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜下發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)沉積，即動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。至此，人類完成了動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型的建立。
膽固醇與兩個(gè)諾獎(jiǎng)
隨后整個(gè)膽固醇研究的核心問題就是：我們的肝臟是如何合成膽固醇的？出生于德國、由于納粹反猶主義迫害而移民美國的猶太生化學(xué)家康拉德?布洛赫(Konrad Emil Bloch)幾乎是以一己之力在50年代揭示了膽固醇合成的整套機(jī)制：這是一套從一個(gè)名為“乙酰輔酶A”的原料開始的、擁有三十多步酶催化反應(yīng)的復(fù)雜系統(tǒng)。這些復(fù)雜反應(yīng)步驟像流水線一樣被井然有序地安排在人體最大的化工廠——肝臟中進(jìn)行。布洛赫因此也獲得了1964年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。值得注意的是，布洛赫是和發(fā)現(xiàn)膽固醇合成的原料——乙酰輔酶A——的德國科學(xué)家費(fèi)奧多?呂南(Feodor Lynen)共享的這一獎(jiǎng)項(xiàng)。在1964年諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮上，頒獎(jiǎng)致辭中這么評(píng)價(jià)布洛赫的發(fā)現(xiàn)：“您的發(fā)現(xiàn)可能為我們提供了對(duì)抗一種人類痼疾——心血管疾病——的有力武器。您的成就使得我們展望未來的時(shí)候可以期待，有一天人類不僅僅能夠改善我們的生活條件，還可以改善我們自身?！?br style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;"/>
那么，膽固醇合成的調(diào)節(jié)機(jī)制是什么呢？我們的身體是如何指揮肝臟合成和降解膽固醇，又是怎樣做出這些決定的？高膽固醇疾病是否就是因?yàn)檫@些機(jī)制出了錯(cuò)誤呢？時(shí)間來到了1972年，兩個(gè)剛剛在美國德克薩斯州的達(dá)拉斯健康科學(xué)中心（The University of Texas Health Science Center at Dallas，后更名為西南醫(yī)學(xué)中心）找到教職并建立實(shí)驗(yàn)室的年輕人，決心用自己的智慧和勇氣解決膽固醇合成的調(diào)節(jié)機(jī)制問題。這兩位三十出頭的年輕人是來自南方的裁縫之子約瑟夫?高爾斯坦(Joseph Goldstein)和來自紐約的銷售員之子麥克?布朗(Michael Brown)。因?yàn)樗麄兊男帐希簧僦袊茖W(xué)家和學(xué)生親切的稱呼他們“金老頭”和“棕老頭”。
1975年的“金老頭”（右）和“棕老頭”（左）
如今的“金老頭”（左）和“棕老頭”（右），他們共同合作了40年
1976年，高爾斯坦和布朗利用家族性高膽固醇血癥患者（FH）的細(xì)胞，證明低密度脂蛋白確實(shí)可以與細(xì)胞表面結(jié)合，并被細(xì)胞“吞噬”。而患者細(xì)胞無法結(jié)合并吞噬低密度脂蛋白，從而導(dǎo)致了嚴(yán)重的高膽固醇血癥。1978年，高爾斯坦和布朗與日本科學(xué)家遠(yuǎn)藤章（Akira Endo）合作，證明了遠(yuǎn)藤剛剛發(fā)現(xiàn)的一種化學(xué)物質(zhì)確實(shí)能夠有效抑制HMG輔酶A還原酶的活性，從而為這種物質(zhì)進(jìn)入臨床應(yīng)用打開了大門。這種物質(zhì)是什么，相信大家都猜到了，就是他?。?979~1982年，他們的學(xué)生沃爾夫?qū)?施耐德（Wolfgang Schneider）成功地分離并純化出之前存在于假想中的、位于細(xì)胞表面并可以結(jié)合低密度脂蛋白的物質(zhì)，并命名為低密度脂蛋白受體（LDL receptor）。1985年，為表彰他們對(duì)膽固醇代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制的重大發(fā)現(xiàn)，他二人共同獲得1985年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
經(jīng)典LDL-R介導(dǎo)的膽固醇內(nèi)吞理論：①血液中低密度脂蛋白（LDL）與細(xì)胞膜上LDL受體（LDL.R）結(jié)合；②結(jié)合了LDL.R的LDL被內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；③LDL被細(xì)胞內(nèi)的溶酶體水解（降解）。而我們之前提到的FH患者，就是由于LDL.R突變基因?qū)е缕涔δ苋毕荩恋KLDL體內(nèi)代謝清除，導(dǎo)致血液中LDL.R水平過高，進(jìn)而誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。
后他汀時(shí)代的戰(zhàn)爭
隨著膽固醇理論的不斷完善和他汀的出現(xiàn)，人類已經(jīng)掌握了對(duì)抗膽固醇的有利武器。但這場戰(zhàn)爭遠(yuǎn)未結(jié)束，心血管疾病依舊是目前危害人類健康的第一殺手。被譽(yù)為和“阿司匹林”及“青霉素”之后最偉大的藥物之一的他汀，伴隨其30年的神奇歷史，將繼續(xù)幫助人類對(duì)抗膽固醇，而他汀的出現(xiàn)以及推廣歷史，我們也將在隨后的文章《眾里尋“他”——他汀30年》中為大家詳細(xì)介紹。
微信掃一掃關(guān)注公眾號(hào)